2024年12月18日，复旦大学上海医学院蔡国响教授团队在《Journal of Hematology & Oncology》期刊（IF=295）上发表了题为“myCAF-derived exosomal PWAR6 accelerates CRC liver metastasis via altering glutamine availability and NK cell function in the tumor microenvironment”的研究论文。这项研究揭示了肌成纤维细胞（myCAFs）衍生的外泌体LncRNA PWAR6如何调节肿瘤微环境（TME）中的谷氨酰胺可用性，并探讨了其通过改变谷氨酰胺代谢及NK细胞功能促进结直肠癌（CRC）肝转移的作用机制。此外，研究团队还发现靶向抑制PWAR6联合FAPI治疗，可以在临床前模型中有效减少肝转移，从而为临床管理提供了具有潜力的治疗手段。

汉恒生物为本研究提供了三个过表达质粒HA-ubiquitin、Myc-NRF2和Flag-Keap1，接下来让我们详细了解具体的研究成果：

1. myCAFs增强CRC细胞的干细胞性并促进迁移

研究表明，癌症相关成纤维细胞（CAFs）在CRC中的作用显著。通过分析单细胞测序数据，发现肝转移CRC患者体内myCAFs比例显著高于无肝转移患者。Kaplan-Meier分析结果显示，myCAF评分升高与患者预后较差相关联。在体外共培养实验中，myCAFs能够显著增强CRC细胞的迁移能力及干性标志物的表达，强调了myCAFs在CRC转移中的重要角色。

2. myCAF衍生的外泌体PWAR6促进CRC的干性和转移

研究发现myCAFs的外泌体作为信号传递的重要载体，能促进CRC细胞的转移以及干性。通过RNA测序发现lncRNA PWAR6在myCAF-Exo中上调显著。敲低PWAR6能够显著降低CRC细胞的迁移与干性，提示PWAR6在CRC细胞转移过程中的关键作用。

3. exo-PWAR6在CRC患者中的表达及其临床意义

该研究利用68Ga-FAPI PET技术分析不同患者中PWAR6水平，发现PWAR6表达与肿瘤转移程度有关，高PWAR6表达的患者其总体生存期显著低于低表达患者，强调PWAR6在CRC中的潜在预后价值。

4. myCAF来源的exo-PWAR6通过上调SLC38A2增强CRC细胞的谷氨酰胺摄取

研究表明myCAF-Exo中的PWAR6能够通过上调SLC38A2促进CRC细胞对谷氨酰胺的摄取，从而影响肿瘤微环境。强调了PWAR6在肿瘤代谢重塑中的关键角色。

5. PWAR6阻断NRF2的泛素化和降解

研究团队通过质谱分析发现PWAR6与NRF2相互作用，PWAR6能够抑制NRF2的泛素化并调节其稳定性，从而促进CRC细胞的转移能力。

6. NRF2通过转录调节SLC38A2促进CRC细胞对谷氨酰胺的摄取

进一步研究表明NRF2能够通过结合SLC38A2的启动子促进其转录，PWAR6的表达也与NRF2水平正相关，表明其在肿瘤代谢调控中的重要性。

7. PWAR6介导的NK细胞谷氨酰胺缺乏促进肿瘤免疫逃逸

结果显示PWAR6通过影响NK细胞功能，促进了肿瘤的免疫逃逸，提示PWAR6可能作为免疫治疗的潜在靶点。

8. PWAR6是CRC的潜在治疗靶点

基于研究中发现的PWAR6在CRC中的核心作用，研究者评估了PWAR6作为治疗靶点的可能性，结果显示靶向PWAR6的抑制剂在小鼠模型中有效降低了肿瘤负担，证明了PWAR6作为结直肠癌治疗的良好前景。

总结而言，这项研究首次揭示了myCAF来源的外泌体PWAR6在CRC发病机制中的重要性，强调了PWAR6作为潜在治疗靶点的重要性，未来可通过918博天堂等品牌的研究支持，推动CRC的临床治疗进展。