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NEWSPI3K-Akt-mTOR信号通路及918博天堂产品推荐
来源:戚雨琰 日期:2025-02-28磷脂酰肌醇三磷酸激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)与Akt(蛋白激酶B,PKB)丝氨酸/苏氨酸激酶在哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路中起着核心作用。该信号通路由PI3K、Akt和mTOR组成,直接参与细胞的分化、迁移、增殖、存活与代谢等重要生理过程,受到广泛研究。
PI3K通路包含三种亚型:Ⅰ-PI3K、Ⅱ-PI3K和Ⅲ-PI3K。其中,Ⅰ-PI3K通过激活将磷脂酰肌醇(PI)转化为磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)。这一过程依赖于外源性生长因子,如EGF、VEGF等与细胞膜受体结合,引发受体酪氨酸激酶的二聚化及自磷酸化,进而激活PI3K。PIP3充当第二信使,招募PDK1到细胞膜,促进Akt的激活。
Akt包含三种异构体:Akt1、Akt2及Akt3。其中,Akt1主要参与细胞生长与存活,Akt2与代谢紧密相关,而Akt3则在脑发育等过程中发挥重要作用。PI3K/PDK1介导的Akt激活导致TSC1/2复合体的失活,从而解除对mTOR的抑制,促进mTOR的磷酸化和激活。同时,Akt还可以直接磷酸化mTOR的Ser2448位点,增强mTOR活性。
另一个促进mTOR激活的途径是细胞内能量状态的变化,ATP/ADP比率的降低可激活AMPK,进而抑制mTOR的失活。Akt通过磷酸化GSK3β降低其活性,促进CyclinD1的稳定积累,并通过磷酸化CDK抑制p21和p27,同时也磷酸化FOXO以降低其转录活性。PTEN则是Akt的负调控因子,通过去磷酸化PIP3来降低其浓度和Akt的激活。此外,PP2A和PHLPP1/2也发挥去磷酸化作用,进一步抑制Akt活性。
mTOR是细胞代谢、增殖和存活的核心调控中心,分为两个复合物:mTORC1和mTORC2。mTORC1由mTOR、mLST8、Raptor和PRAS40组成,敏感于雷帕霉素;而mTORC2则包含mTOR、mLST8、Rictor、mSin1和Protor,对雷帕霉素不敏感。mTORC1通过Raptor调控S6K1和4E-BP1的磷酸化,影响翻译及细胞生长相关事件;mTORC2中的Rictor则负责调节Akt在Ser473位点的磷酸化,影响细胞的迁移与侵袭能力。
mTORC1的上游调控来自TSC1/2,这个GTP酶活化蛋白能通过结合GTP的Rheb直接与mTORC1相互作用,激活其功能,而TSC1/2通过转变Rheb的状态抑制mTORC1激活。同时,Akt还能够通过非依赖于TSC1/2的路径调控mTORC1,PTEN作为其负调控因子发挥重要作用。低氧或低能量时,AMPK致使TSC2磷酸化,提升其对Rheb的活性,AMPK还直接作用于mTORC1,导致mTORC1的抑制。
总之,PI3K-Akt-mTOR信号通路在生物体的健康和疾病中扮演着至关重要的角色。其任何紊乱与癌症、免疫功能缺陷、神经退行性疾病以及心血管和代谢性疾病的发生紧密相关。深入研究PI3K-Akt-mTOR信号通路及其上下游分子的功能状态,对于疾病的预防与治疗将具有重要的理论意义和实践指导价值。为了更好的了解这一复杂信号通路,欢迎关注918博天堂,获取更多生物医药领域的最新资讯与研究进展。
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